前面我们介绍了实验小鼠的早期演化史（实验小鼠演化史（上）、实验小鼠演化史（下）），由于毛色肉眼可见，因此在早期近交系小鼠培育中发挥了关键的作用，如第一个被培育成功的近交系小鼠DBA就是根据三个隐性纯合毛色位点选育而成的。其后培育的C3H和C57系列小鼠也都具有不同的毛色。当下我们也习惯于以毛色来区分不同小鼠，如常用的白化小鼠Balb/c、 FVB和 ICR，纯黑色的C57/BL6和鼠灰色（也称野生色）的CBA等。

　　不同品系小鼠的毛色是如何形成的呢？这还要从毛囊的结构和毛发的生长说起。

 

毛囊结构示意图
 

　　毛发位于毛囊中，毛囊是皮肤的一部分，深植于皮肤的表皮和真皮中，其最下部的毛球是毛发生长的起始部位，黑色素细胞分布于其中，负责合成各种色素颗粒。毛囊通过周期性发生来完成毛发的生长和脱落。在毛发生长的全程或不同时期，黑色素细胞分泌的色素颗粒就如同油漆一样给毛发着以不同颜色，因此，毛发的颜色取决于黑色素细胞合成何种色素颗粒及以何种方式完成对毛发的着色过程。
 

 

 

真黑色素和褐黑色素的生物合成
 

　　黑色素细胞合成的色素颗粒分为两大类，由两条不同的生产线来完成。一条合成真黑色素（Eumelanin），其色素颗粒的颜色从黑色到棕色分布；另一条合成褐黑色素（Pheomelanin）,其色素颗粒颜色从黄色到红色分布。两条生产线的起始合成底物都是酪氨酸（Tyrosine），在酪氨酸激酶（TYR）的作用下转变成为多巴醌（DQ）---黑色素合成的中间体。
 

　　Balb/c 小鼠，图片来自Jax实验室网站
 

　　如果酪氨酸激酶突变并丧失了生物活性，则色素颗粒无法合成，就形成白化小鼠。常以大写字母C或Tyr来表示有活性的酪氨酸激酶，小写字母c或Tyrc表示无活性的酪氨酸激酶。C对c为显性，根据孟德尔遗传，所有白化小鼠如Balb/c，FVB和ICR等该位点的两个等位基因均为无活性的酪氨酸激酶，简写为c/c。
 

 

　　C57BL（BLACK）、 C57BR（BROWN）
 

　　在酪氨酸激酶有活性的前提下，真黑色素生产线上的色素颗粒成分又受酪氨酸相关蛋白（Tyrp1）基因调节。Tyrp1有活性时，催化真黑色素生产线生产更多偏黑色的色素颗粒，携带该基因的小鼠毛发将被着以黑色，如C57BL小鼠（C57BL/6小鼠的祖系）。如Tyrp1基因活性丢失，则真黑色素生产线将以合成棕色色素颗粒为主，携带该基因的小鼠毛色将表现为棕色，如C57BR小鼠。常以大写字母B或Tyrp1代表该基因有活性，小写字母b或Tyrp1b代表该基因活性丢失，B对b为显性。
 

 

 

　　另外，与黑色素细胞相邻细胞表面还会表达一种调控蛋白aMSH，并通过与黑色素细胞上的受体MC1R结合发挥其生物学作用。当aMSH与MC1R结合后，黑色素细胞将启动真黑色素这条生产线，生产黑色（或棕色）色素颗粒；当aMSH与MC1R解离后，黑色素细胞则会切换到褐黑色素这条生产线上，生产红色（或黄色）色素颗粒。
 

 

　　另有一个拮抗蛋白ASP（Agouti Signaling Protein），其主要生物学作用是抑制aMSH与MC1R结合。因此ASP表达后，黑色素细胞会选择合成更多的褐黑色素。有意思的是ASP受毛囊发生周期调控，表现为在毛囊发生的不同周期中或表达或关闭，其结果是让毛发被漆成一种真黑色素与褐黑色素相间的斑驳色。这种斑驳色也是野生小鼠毛色（Agouti），该位点基因习惯上以大写字母A表示，如129S1小鼠、CBA小鼠和C3H小鼠都属于野生色。如果A位点因突变丧失周期性表达特性而变成持续表达，就会导致黑色素细胞只合成褐黑色素，携带小鼠的毛色将是单一的黄色或红色，如Ay/a和Avy小鼠。如果A位点突变后该基因不表达，就无法通过竞争性抑制aMSH与MC1R结合，导致黑色素细胞仅合成真黑色素，则小鼠的全身被毛为黑色或棕色，如C57BL6和DBA2小鼠。这里Ay对A和a都是显性，A对a也是显性。
 

 

　　129S1/SvImJ(上)和DBA2/J（下）（图片来自Jax实验室网站）
 

　　色素颗粒在黑色素细胞合成后，还要以囊泡运输的形式运输到毛囊的毛杆处才能发挥作用，这是一个由胞内向胞外扩散（Dilution）的过程。小鼠的Myo5a基因（习惯上用大写字母D表示）编码的肌球蛋白参与了这个囊泡运输过程，如果该基因发生突变（以Myo5ad或d来表示），黑色素细胞合成的色素颗粒向细胞外运输的效率将下降，导致小鼠的毛杆着色变浅，如DBA1小鼠和DBA2小鼠。
 

 

C57BL/6与DBA2杂交F1代自交后毛色分离
 

　　上述四个位点基本涵盖了当下常用小鼠品系的主要毛色基因，可以用来区分和预测不同小鼠杂交后F1代的毛色表型。如常用C57BL/6小鼠，其毛色基因型为a/a,B/B,C/C,D/D，毛色表型为深黑色；DBA2小鼠的毛色基因型为a/a,b/b,C/C,d/d，毛色表型为浅棕色。C57BL/6与DBA2杂交后的F1代小鼠的基因型为a/a,B/b,C/C,D/d，其毛色与C57BL/6一致，为深黑色。用这些F1代自交得到的F2代情况就比较复杂了，将有4种毛色表型出现，如图所示，读者朋友们可以思考一下四种毛色的成因和毛色表型，并根据孟德尔遗传法则来计算一下每一种毛色表型所占比例？
 

　　参考文献
 

　　1.       Current Challenges in Understanding the Story of Skin Pigmentation — Bridging the Morpho-Anatomical and Functional Aspects of Mammalian Melanocytes. http://dx.doi.org/10.5772/60714

　　2.       MC1R, Eumelanin and Pheomelanin: Their Role in Determining the Susceptibility to Skin Cancer. Photochemistry and Photobiology, 2015, 91: 188–200

　　3.       Shades of meaning: the pigment-type switching system as a tool for discovery. Pigment Cell Melanoma Res. 23; 485–495